Diablo IV.- Tras los acontecimientos de Diablo 3, los demonios restantes fueron derrotados y se evitó el juicio final, desafortunadamente el desequilibrio generado por el conflicto entre ángeles y demonios ha despertado a antiguas fuerzas que amenazan con la destrucción de la existencia en todos los reinos y planos existenciales.
La hija de Mefisto, Lilith, será la principal antagonista. Ella es la Reina de los Súcubos (demonios femeninos) y creadora del mundo de Santuario junto con el ángel Inarius. 5 Después de los acontecimientos de los juegos anteriores, las fuerzas de los demonios y de los ángeles se han agotado, lo que permite el regreso desde el vacío para que Lilith establezca su poder en Santuario.